Mon Dieu, wat een verschrikking! Nu zijn de inwoners van Orleans zwaar getroffen; de pest heeft hen getroffen, wat leed en ellende brengt voor de bevolking. Er zijn veel doden te betreuren, en zelfs de pestdokter kan slechts beperkte verlichting en hoop bieden aan de lang lijdende inwoners. Ook de geestelijkheid heeft weinig te bieden op het gebied van verlichting. En zo is uiteindelijk iedereen op zichzelf aangewezen en moet men proberen hun volgelingen zo goed mogelijk te beschermen? Met de Pest-uitbreiding worden de spelvoorwaarden vanaf het begin van het spel moeilijker gemaakt! Soms zijn er minder monniken in het spel, soms mogen er geen tandwielen op plaatskaarten worden geplaatst, of moet de bouw van handelsposten worden betaald met een extra munt. Nieuwe gebeurtenissen zijn nu ook gekoppeld aan de nieuwe Lijkfiches die spelers aan het einde van elke ronde een bepaald aantal in hun zak moeten plaatsen. Deze fiches kunnen aan het begin van de ronde willekeurig uit de zak worden getrokken en nemen waardevolle ruimte in op de markt omdat ze voor geen enkele actie kunnen worden gebruikt. Om er voorgoed van af te komen, kan een speler aflatenkaarten vervullen door middel van pelgrimstochten, donaties of andere voorwaarden, die aan het einde van het spel ook overwinningspunten opleveren. Gelukkig heeft elke speler een Pestdokter, een nieuwe figuur die in bijna elke ronde beschikbaar is en overal kan worden ingezet!