Au milieu des années 1930, la stratégie initiale des Britanniques était de développer un bombardier moyen bimoteur polyvalent. Cette solution nécessitait des moteurs très puissants qui, à l'époque, étaient difficiles à produire et à entretenir. Suivant les traces des Américains et des Soviétiques, ils ont plutôt commencé à développer une cellule plus grande et plus lourde avec quatre moteurs plus petits, mais facilement disponibles, qui pouvaient encore garantir une excellente portée et capacité de transport aérien. Initialement encore appelé Manchester d'après l'effort précédent à deux moteurs, le deuxième prototype a été renommé Lancaster en janvier 1941. Son premier vol a été un énorme succès, ayant ensuite vu une amélioration grâce à l'utilisation d'une nouvelle queue elliptique à deux dérives, augmentant considérablement la stabilité et le champ de tir pour la mitrailleuse dorsale par rapport au design à trois dérives du Manchester.