Mon Dieu, hvilken rædsel! Nu er indbyggerne i Orleans blevet hårdt ramt; pesten har ramt dem og bringer lidelse og elendighed til befolkningen. Der er mange døde at sørge over, og selv pestlægen kan kun bringe begrænset lindring og håb til de langlidende indbyggere. Gejstligheden har også lidt at tilbyde i form af lindring. Og så, i sidste ende, er alle overladt til sig selv og må forsøge at beskytte deres tilhængere så godt de kan? Med The Plague-udvidelsen bliver spilbetingelserne gjort hårdere fra starten af spillet! Nogle gange er der færre munke i spillet, nogle gange må der ikke placeres tandhjul på pladekort, eller opførelsen af handelsstationer skal betales med en ekstra mønt. Nye begivenheder er nu også knyttet til de nye Ligbrikker, som spillerne skal placere et vist antal af i deres pose ved slutningen af hver runde. Disse brikker kan tilfældigt trækkes fra posen i begyndelsen af runden og optager værdifuld plads på markedspladsen, fordi de ikke kan bruges til nogen handling. For at slippe af med dem for altid kan en spiller opfylde afladskort gennem pilgrimsrejser, donationer eller andre betingelser, som også bringer sejrspoint ved spillets afslutning. Heldigvis har hver spiller en Pestlæge, en ny figur, der er tilgængelig i næsten hver runde og kan bruges overalt!